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《基因组学概论（第二版）》的内容框架设计独具匠心，作者把基因组比拟为生物学研究的集线器。由此分层次介绍了DNA、蛋白质序列和结构、基因组、蛋白质组、转录组和系统生物学内容，也分别对原核生物、真核生物、人类基因组结构和特性进行了介绍和比较，并将基因组变化和进化联系起来。

《基因组学概论（第二版）》的布局特别适合教学需要，每章均先指明学习目标，学习内容有章有节，循序渐进，逐步展开，关键字设有标签进行简要说明。《基因组学概论（第二版）》的图表丰富，有助理解，每章结束时提供了参考文献，让有兴趣的读者深究；布置的练习，可帮助读者复习和进一步思考，而网络问题则能引导读者借助于各种网络工具深入学习和研究基因组。

译者序

第二版前言

**版前言

第二版概述

第二版新内容

第1章基因组学概论1

1.1人类基因组2

1.2人类基因组的内容4

1.3编码蛋白质组的基因7

1.4基因组结构种类11

1.4.1染色体、细胞器和质粒11

1.4.2基因12

1.4.3基因组的动态组成15

1.5 基因组测序计划17

1.6种群内和种群间的差异21

1.7人类基因组测序21

1.8人类基因组和医学*22

1.8.1疾病的预防23

1.8.2检测和精确诊断24

1.8.3有效治疗手段的发现和实施24

1.8.4卫生保健服务24

1.9数据库的进化和发展25

1.9.1数据库的进化和发展（evo-devo）26

1.9.2基因组浏览器27

1.10蛋白质进化：物种内和物种间序列及结构的分歧32

1.11伦理、法律和社会问题32

1.12推荐阅读36

1.13练习、问题和网络问题37

第2章基因组是生物学的集线器（Hub）41

2.1个体、群体、生物圈：过去、现在和未来42

2.2中心法则和周边规则43

2.3表达模式43

2.3.1基因表达的调控44

2.3.2蛋白质组学49

2.3.3基因组学和发育生物学49

2.3.4基因和思维：神经基因组学51

2.4群体54

2.4.1单核苷酸多态性和单体型54

2.4.2临床上重要的单体型：主要组织相容性复合物*58

2.4.3突变和疾病59

2.5遗传性疾病的诱因及其治疗的病例*61

2.5.1血红蛋白病是由异常血红蛋白引发的分子疾病61

2.5.2苯丙酮尿症62

2.5.3阿尔茨海默病64

2.5.4SNP和癌症64

2.6物种68

2.7生物圈69

2.7.1物种灭绝70

2.7.2袋狼的灭绝72

2.7.3麋鹿的幸存72

2.8推荐阅读74

2.9练习、问题和网络问题75

第3章图谱、测序、注释和数据库82

3.1经典遗传学背景83

3.2图谱和旅行指南84

3.2.1遗传图谱85

3.2.2连锁86

3.2.3连锁不平衡87

3.2.4 染色体带型图89

3.2.5直接基于DNA序列的高分辨率图谱92

3.2.6限制性酶切图谱93

3.3DNA结构的发现94

3.4DNA测序98

3.4.1Frederick Sanger和DNA测序的发展98

3.4.2 Maxam-Gilbert化学裂解法103

3.4.3DNA自动化测序103

3.5组织大规模测序计划105

3.5.1产生克隆：分层或“BAC to BAC”基因组测序105

3.5.2全基因组鸟枪法测序106

3.5.3高通量测序107

3.5.4生命科学技术的快速发展（life in the fast lane）111

3.6分子生物学数据库112

3.6.1核酸序列数据库113

3.6.2蛋白质序列数据库114

3.6.3遗传性疾病数据库：OMIM 和OMIA*114

3.6.4结构数据库114

3.6.5蛋白质结构的分类115

3.6.6专业或精品（boutique）数据库115

3.6.7表达和蛋白质组学数据库115

3.6.8代谢路径数据库117

3.6.9文献数据库118

3.6.10分子生物学数据库和服务器概观118

3.7推荐阅读118

3.8练习、问题、网络问题119

第4章比较基因组学124

4.1引言125

4.2生命的一致性和多样性125

4.3基因组的大小和结构131

4.4病毒基因组134

4.4.1重组病毒136

4.4.2流感：过去和当前的威胁*136

4.5原核生物的基因组结构140

4.5.1复制和转录142

4.5.2基因转移142

4.6真核生物基因组结构142

4.7如何区别基因组144

4.7.1单核苷酸水平的多样性144

4.7.2复制145

4.7.3染色体水平上的比较：共线性154

4.8是什么让我们成为人类？154

4.8.1比较基因组学154

4.8.2结合的方法：FOXP2 基因156

4.9黑猩猩和人类基因组156

4.10小鼠和大鼠基因组157

4.11研究人类疾病的模式生物*158

4.11.1秀丽隐杆线虫基因组158

4.11.2黑腹果蝇基因组159

4.11.3人类、线虫和果蝇的同源基因160

4.12DNA元件百科全书计划163

4.13推荐阅读166

4.14练习、问题和网络问题167

第5章进化和基因组变化172

5.1进化是探索173

5.2生物系统学175

5.2.1生物学命名175

5.2.2生物学相似性和差异性的测定176

5.3同源性和家族178

5.4模式匹配——生物信息学的基本工具178

5.4.1序列比对179

5.4.2**比对的定义183

5.4.3快速扫描数据库的近似方法185

5.4.4三维结构的匹配模式188

5.5蛋白质序列、结构及功能的进化190

5.5.1单个点突变的影响191

5.5.2蛋白质结构和功能的进化192

5.6系统发育193

5.6.1系统进化树196

5.6.2聚类法197

5.6.3分支法198

5.6.4进化率变化的问题199

5.6.5贝叶斯法200

5.7快速进化：遗传工程200

5.8推荐阅读201

5.9练习、问题及网络问题202

第6章原核生物基因组205

6.1原核生物进化与系统发育的关系206

6.1.1原核生物的主要类型207

6.1.2是否了解生命系统发生树的根源？209

6.2古细菌210

6.2.1甲烷球菌基因组211

6.2.2**温度下的生命212

6.2.3超嗜热古菌比较基因组学：热球菌和火球菌216

6.3细菌219

6.3.1致病菌基因组*220

6.3.2基因组学和疫苗的研发*222

6.4宏基因组学：同一个环境样品中收集的全部基因组223

6.5推荐阅读227

6.6练习、问题和网络问题228

第7章真核生物基因组230

7.1真核生物的起源和进化231

7.2真核生物的进化及其系统发育关系231

7.2.1酵母基因组232

7.2.2植物的进化233

7.2.3玻璃海鞘基因组236

7.2.4河豚基因组 238

7.2.5鸡基因组240

7.2.6鸭嘴兽基因组 241

7.2.7狗基因组243

7.3古测序（Palaeosequencing）-古DNA246

7.4灭绝鸟类的DNA 247

7.4.1新西兰恐鸟247

7.4.2渡渡鸟和愚鸠250

7.5猛犸象DNA高通量测序250

7.5.1猛犸象核基因组251

7.5.2大象系统发育251

7.6推荐阅读252

7.7练习、问题和网络问题253

第8章基因组学和人类生物学255

8.1个性化鉴定基因组学256

8.1.1线粒体DNA258

8.1.2性别鉴定258

8.1.3体型特征259

8.2作物驯化259

8.2.1玉米261

8.2.2水稻264

8.2.3可可264

8.2.4可可基因组267

8.3人类基因组学269

8.3.1尼安德特人基因组269

8.3.2古代人类群体及其迁徙270

8.4基因组学和语言278

8.5推荐阅读279

8.6练习、问题和网络问题281

第9章芯片和转录组学283

9.1简介284

9.2芯片数据分析286

9.3不同生理状态的表达模式290

9.3.1酿酒酵母的两阶段生长转变290

9.3.2大鼠和果蝇的休眠294

9.4发育表达模式的变化296

9.4.1黑腹果蝇生命周期表达模式的变化296

9.4.2玫瑰花的形成298

9.5学习和记忆的表达模式：长时程增强302

9.6表达模式的进化307

9.7芯片在医学上的应用*309

9.7.1抗生素耐药性细菌的发展309

9.7.2儿童白血病313

9.8全转录组鸟枪法测序：RNA测序315

9.9推荐阅读316

9.10练习、问题和网络问题317

第10章蛋白质组学319

10.1引言320

10.2蛋白质的性质和类型320

10.3蛋白质结构321

10.3.1蛋白质化学结构321

10.3.2多肽链的构象323

10.3.3蛋白质折叠模式325

10.4翻译后修饰327

10.5蛋白质分离和分析329

10.5.1聚丙烯酰胺凝胶电泳330

10.5.2二维聚丙烯酰胺凝胶电泳330

10.5.3 质谱331

10.6蛋白质结构的分类334

10.6.1蛋白质结构分类数据库335

10.6.2蛋白质进化过程中折叠模式的变化336

10.7许多蛋白质将构象改变作为它们功能机制的一部分337

10.7.1酶催化过程中的构象变化338

10.7.2马达蛋白340

10.7.3蛋白质功能的变构调节343

10.7.4丝氨酸蛋白酶抑制剂的构象状态346

10.8蛋白质结构预测和建模347

10.8.1同源建模348

10.8.2蛋白质结构预测的有效方案352

10.8.3结构基因组学353

10.9定向进化和蛋白质设计353

10.9.1枯草杆菌蛋白酶E的定向进化354

10.9.2酶的设计355

10.10蛋白质复合物和聚合体355

10.10.1蛋白质聚集疾病*356

10.10.2蛋白质-蛋白质复合物的特性358

10.10.3多亚基蛋白360

10.11推荐阅读361

10.12练习、问题和网络问题362

第11章　系统生物学366

11.1系统生物学介绍367

11.1.1两个平行的网络：物理和逻辑367

11.1.2网络的静力学和动力学368

11.2网络图369

11.3系统生物学的思想来源372

11.3.1序列的复杂性372

11.3.2香农熵的定义373

11.3.3序列的**性374

11.3.4静态和动态的复杂性375

11.3.5计算机的复杂性376

11.4代谢组学377

11.4.1蛋白质功能的分类和分配377

11.4.2代谢网络381

11.4.3代谢途径数据库382

11.4.4大肠杆菌内甲硫氨酸的合成382

11.4.5京都基因与基因组百科全书384

11.4.6代谢路径的进化和系统发生385

11.4.7古细菌的碳水化合物代谢387

11.4.8代谢网络的重建389

11.5调控网络389

11.5.1信号转导和转录调控390

11.5.2调控网络的结构391

11.6动

薛庆中 教授，博士生导师。1992年荣获国务院颁发的政府特殊津贴。曾先后在美国康奈尔大学和加州大学戴维斯分校作访问研究。1995年在马尼拉第三届国际水稻遗传学大会上作“水稻抗虫转基因”大会报告。2001年荣获浙江省农业科技先进工作者；1998~2000年先后获浙江省科技进步奖（二等奖2项，三等1项，均为第1完成人）。育成水稻品种并通过省级(8个),和***(1个) 审定。目前主持1项国家基金，承担3项省重点或攻关项目。主要研究方向：作物遗传育种，植物生物技术，基因组学。共指导硕士生48人，博士生32人，博士后3人。发表科研论文140余篇，出版学术著作1部。主讲课程：基因组数据分析方法，科学研究方法及论文写作，植物生物技术。

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第1章基因组学概论

学习目标

●了解有关人类基因组的基本事实，它包含多少个碱基对？估计有多少个编码蛋白质或RNA的基因？

●了解基因组序列、生命史，以及受精卵中的表观遗传学信号对生物体表型的贡献。

●重视人类基因组中分布广泛的各种重复区域。

●了解中心法则的基本内容：DNA转录为RNA，进而翻译成蛋白质；知道编码蛋白质的基因具有可变剪接的特性；这些特性在基因表达时能进一步丰富其在另一维度的复杂性。

●理解比较基因组测序项目的重要性：它能够揭示进化的过程，并辅助注释人类基因组的基因区。

●重视针对不同物种的基因组项目，包括宏基因组，从环境样本中获得数据。

●了解人类DNA测序不同类型项目的组织和实施：包括由大型国际组织执行、由执法机构完成数据收集，这些项目旨在完成某些特定临床试验，以及由血统问题所驱动的面向大众的测序。

●认识基因组序列数据在医学临床研究中潜在的应用价值：特定的个人信息有助于实施合理的治疗或疾病预防。

●理解计算机科学和生物信息学在分子生物学领域的重要性：通过产生原始数据序列，创建数据库，数据存档、精心管理，网络传送，创建信息检索工具，使数据得以充分的挖掘。

●重视DNA序列数据对伦理、法律和社会所产生的影响，以及在公共安全和个人隐私方面的要求。

1.1人类基因组

人类基因组包含大约3.2×109个碱基对，它们分布在22对染色体，以及女性的两个X染色体上，或男性的X和Y染色体上。经过10年的开创性工作和奉献，**个人类基因组的测序工作在2001年宣布完成。随着技术的进步，基因组测序变得更为便捷。序列数据的大量涌现，给人们提出了有力的挑战：怎样理解基因组所包含的信息，如何分析、应用这些数据来提高人类福祉。人以外其他物种的基因组测序同样也能揭示生物学的一般原则，从而有助于我们目标的实现和延伸。

那么，人类基因组是如何决定的呢？

表型＝基因型+环境+生活史+表观遗传学

虽然每位读者在物理、生化和心理特征方面都存在很大差异，但（如果这些差异变得越来越模糊时，请不要感到惊讶）每个人都具有一般形态和人类所共同的新陈代谢系统。从分子水平来看，人类与其他物种也有很多相同之处。然而，即使是在人类物种范围内，人与人之间仍然存在着巨大的差异，这便赋予了每个人以不同的外表和性格。健康是处于强健和病态之间的一种状态，而你目前的某些心理状况和情绪，正好反映你的个性和当前的活动。

●基因型（genotype）是指细胞核和线粒体中的DNA序列[对于植物而言，还包括叶绿体（chloroplast）DNA序列]。

●表型（phenotype）是指可观察到的性状。包括一些宏观特性，如身高、体重、眼睛和头发的颜色，以及一些微观特性，如镰状细胞贫血（sickle-cell anaemia）、G6PD缺乏症或婴儿期消化乳糖（lactose）的能力。

重视基因组学在临床应用中的一些特征，即对疾病和危险因素的易感性，而这种特征则决定了不同药物在不同个体中的有效性。这样人们就可以基于DNA序列或药物基因组学（pharmacogenomics）进行疾病的个性化预防和治疗。

●生活史（life history）是指生物体的经历、生理和心理环境的总和。营养史影响其身体的发育情况，而培养环境和教育机会则会影响其心理发育。与大多数的生活史相比，虽然子宫内的环境状况对人的影响似乎不太明显，然而，其在人类的发育曲线，甚至成人特征方面，起着决定性作用，这一点已为人所知。

●基因组和生活经历间的接合点是表观遗传因素（epigenetic factor）。除了精子（sperm）、卵细胞及免疫系统细胞外人体内的所有细胞，在很大程度上几乎都具有相同的DNA序列（通常承受的是大量温和的累积突变）。然而，相同的基因在不同组织（如肝脏、大脑等）中具有不同的表达和沉默方式。

某些调控信号（signal）维持着细胞的分裂（肝细胞分裂一次，变为两个肝细胞）。父母本身的生活史可能会改变细胞的表观遗传模式，而受精卵（随后能发育成子代）则包含了一些“分化前”信号。这样，获得性遗传又令人信服地重新进入了主流生物学领域。

这些因素在决定表型方面的相对重要性根据具体特征而定。某些特定基因，它们能够通过等位基因单独发挥不可逆转的作用。有些表型则通过基因和生活史，以及来源于父母的表观遗传信号间存在的复杂相互作用共同决定。

因此，一个基因组能够约束一个个体，但它不完全决定有机体的特征。不同的环境和经历会引发生物体去探索各种不同的但适合自身基因组特点的相应状态。即使在微生物中，许多基因的表达也是有条件的。大肠杆菌乳糖酶的合成效率取决于基质底物；为应对环境条件的变化，酵母（yeast）会产生无氧（anaerobic）和有氧代谢之间生理状态的转变，但这种转变是临时的和可逆的。

大多数人不会在意那些简单和瞬态的外观改变，因为它不是由遗传因素而引起的真正的表型变化。修剪指甲和头发，以及化妆等，就是很常见的例子。

许多环境因素通常被人们视为是生活方式的一部分，它对生长发育具有深远的影响。例如，运动可以增强肌肉组织，教育能够促进智力发育，低苯丙氨酸饮食可以预防苯丙酮尿症（phenylketonuria），进而降低这种代谢性疾病对人体所造成的有害影响。相反，营养不良、疾病、损伤和虐待的经历会使人们身心变得衰弱。

通过各种各样的科学手段可以干涉基因型和表型间的关系。例如，简单地对头发颜色改变，文身、整容手术及“美容内分泌术”（包括对缺乏人类生长激素的儿童和使用兴奋剂的运动员的治疗），甚至还可以（至少理论上）进行精神分析（psychoanalysis）。但这些手段有时被滥用。

环境效应所产生的相应结果即使在后期也是不可逆转的。做过生长激素治疗和手术的著名变性歌手（歌剧演员）便是一例。对海龟和其他爬行动物（reptile）来说，其孵化温度可以决定受精卵发育的性别。这种现象源于温度依赖性酶——芳香化酶（aromatase）的表达，其能将雄性激素转化为雌性激素（oestrogen）（对人类而言，与爬行动物的芳香化酶相似的酶类可作为抑制剂，用于治疗一些癌症，癌细胞受雌激素刺激后会发生增长，而抑制剂的使用可以减少雌激素与肿瘤的接触）。

如果说遗传、环境、生活史和表观遗传对表型都有一定的决定性作用，那么如何衡量它们对任一特定性状的相对重要性呢？为区分环境和经历对遗传效应的影响，通常采用遗传学的经典方法—自然和培育，对基因完全相同的生物进行控制性实验。例如，以人类同卵双胞胎（人类的同卵三胞胎现象极为罕见）为对象，比较在不同环境中长大的同卵双胞胎（二者具有相同的基因和不同的成长环境）之间的相似性。一些弱化的控制性实验也可以比较异卵双胞胎，或是在同一个家庭长大的被收养的孩子和其兄弟姐妹间的相似性。研究表明，异卵双胞胎享有相同子宫中生长的经历，他们的相似度远大于那些非孪生兄弟姐妹。

利用对人类的孪生兄弟及其同胞的研究来区分性状的遗传组成，已经历了一段漫长而富有争议的历史。智商（IQ）是心理年龄与实际年龄的比值，该值在儿童成长的早期是一个恒量，如果得到了正确的评估，可以作为社会决策的重要基础。而对于成年人而言，想要进行客观和定量的智力测定是极其困难的。衡量智力（甚至智商测试分数）的遗传机制（当然这与具有文化偏见的测试是两回事）的尝试颇具争议，其结果也不尽如人意。事实证明，想要设计毫无社会偏见的测试确实非常困难。

1.2人类基因组的内容

漫游于人类基因组就如同陆地上的一次旅行。你会偶遇繁华的活动中心，那里有丰富的基因及其调控因子，类似于村庄或城市。你也可能要穿越大片荒芜，那里是一成不变的单调和重复。

人类基因组包括以下内容。

●蛋白质编码区，它是*突出也是人们*熟悉的那部分基因组。编码蛋白质的基因转录成信使RNA（mRNA），经过一系列的处理和修饰，核糖体（ribosome）将成熟的mRNA翻译为多肽链。

每3个连续的核苷酸根据遗传密码（Box 1.1）对应于一个氨基酸。Box 1.2列出了20种标准氨基酸。

Box 1.1蛋白质的合成

在真核生物中，蛋白质编码基因转录成RNA后会进行一系列的剪接，*终形成成熟的mRNA分子。接着核糖体根据mRNA上的三联核苷酸序列或密码子（codon）合成多肽链。*后蛋白质通过自主折叠形成一种天然的三维结构，进而执行其生物学功能。

标准的遗传密码如下所示。密码子是DNA而不是RNA中的碱基序列，也就是说，密码子中包含T，而不是U。氨基酸的缩写由3个字母或1个字母表示。需要注意，密码子是冗余的，即除了Met和Trp外，其他氨基酸可能拥有多个密码子。同义突变是指一个密码子发生了突变，但*终仍得到同一种氨基酸。有3个三联密码子作为终止信号，结束翻译进程。当然，对线粒体、叶绿体及个别物种来说，这个标准密码子表并不完全适用。

标准遗传密码：

Box 1.2蛋白质中的20种标准氨基酸

非极性氨基酸

G甘氨酸（glycine）A丙氨酸（alanine）P脯氨酸（proline）

V缬氨酸（valine）I异亮氨酸（isoleucine）L亮氨酸（leucine）

F苯丙氨酸（phenylalanine）M甲硫氨酸（methionine）

极性氨基酸

S丝氨酸（serine）C半胱氨酸（cysteine）T苏氨酸（threonine）

N天冬酰胺（asparagine）Q谷氨酰胺（glutamine）Y酪氨酸（tyrosine）

W色氨酸（tryptophan）

带电荷氨基酸

D天冬氨酸（aspartic acid）E谷氨酸（glutamic acid）K赖氨酸（lysine）

R精氨酸（arginine）H组氨酸（histidine）

氨基酸名称缩写通常为相应单词的前3个字母，如甘氨酸（Gly，glycine）。当然，这里也存在例外：isoleucine（异亮氨酸）、asparagine（天冬酰胺）、glutamine（谷氨酰胺）和tryptophan（色氨酸）对应的缩写分别为Ile、Asn、Gln和Trp。稀有氨基酸selenocysteine（硒代半胱氨酸）的3字符号和单字符号缩写分别为Sec和U。更为稀有的氨基酸pyrrolysine（吡咯赖氨酸）的缩写为pyl和O。

氨基酸序列的排列状态总是从N端到C端，这也是核糖体合成蛋白质的顺序：核糖体在自由羧基末端逐个增加氨基酸以延伸肽链。

尽管其非常重要，蛋白质编码基因却只占人类基因组的一小部分，不超过2%或3%。它们不均匀地分布在不同的染色体上。许多蛋白质编码基因在其家族中具有很多相同或不同的拷贝。例如，人类拥有超过900个与嗅觉感受相关的基因，而某些动物则更多。

●有些基因组区域编码不能翻译蛋白质的RNA分子（除mRNA外的RNA），包括（但不限于）转运RNA、核糖体RNA，以及调控翻译（translation）的小分子RNA（Small RNA）和干扰RNA（miRNA和siRNA）。除了能翻译蛋白质的mRNA外，大约还有3000个编码其他RNA的基因。人们越来越清楚地发现，RNA组比预期要丰富得多。除了参与蛋白质的合成（转运RNA和核糖体本身）外，大多数非编码RNA都参与了基因的表达调控。

蛋白质编码区和非蛋白质编码RNA对应形成细胞内含物的分子，它们是细胞的非暂时性组分。它们的确也会转变成“暂时性的”，但相对于mRNA，比率却低得多。为了终止转录（transcription）进程，mRNA的生命周期必须很短，作为调节基因表达作用的一部分。

●其他区域包含了负责转录调控的配体结合位点。在评估转录调控的基因组总量时，需要包括调控位点本身，以及所有具有调控功能的编码蛋白质和RNA，也包含受体（receptor）。

●重复元件

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